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‘돼지 심장 이식받은 원숭이 51일 생존’ 국내 최장 기록

2016.11.16 오성종 국립축산과학원장
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안녕하십니까? 농촌진흥청 국립축산과학원장 오성종입니다.

먼저 바쁘신 일정에도 불구하고 여기 브리핑에 참석해주신 많은 기자 분들께 감사의 말씀을 드립니다.

제가 오늘 브리핑할 내용은 국내에서 바이오 장기연구의 성과로서 영장류에 장기와 조직을 이식하기 위해서 개발된 돼지의 심장과 각막 그리고 피부세포 이식연구에 대해서 말씀을 드리겠습니다.

잘 아시는 바와 같이 올해에도 우리나라에 장기이식 대기자수는 약 2만 8,000여 명에 달하고 있고, 미국의 경우에는 한 12만 명 정도에 달하고 있습니다.

이와 같이 요구는 많지만 기증자수가 그렇게 많지 않아서 장기이식을 위해서 대기되고 있는 숫자는 매년 한 10~15% 정도로 증가되고 있고, 평균 대기기간이 5년 정도를 저희들은 예측하고 있습니다.

이에 따라서 우리나라를 포함해서 전 세계적으로 돼지 등 동물의 장기를 인간에게 이식하는 이종 간 이식연구가 지금 한창 진행되고 있습니다.

돼지를 쓰는 이유는 다른 포유동물에 비해서 몸의 생리와 장기의 형태가 사람과 아주 유사하고, 그렇기 때문에 장기이식을 위한 대체자원으로서 상당히 각광을 받는 자원으로 떠오르고 있습니다.

하지만 돼지의 장기를 인간이나 영장류에 이식을 하는 데 가장 큰 문제가 되는 점은 이식과 동시에 조직 간에 거부반응을 일으키는 면역 거부반응이 있습니다.

특히 이종 간에 이식을 했을 때 수술이 끝남과 동시에 장기가 파괴되는 초급성 거부반응과, 일단 그 초급성은 지나더라도 수일에서 수개월 동안 발생하고 있는 급성 면역 거부반응 등이 이종 간 이식연구에 가장 큰 걸림돌이 되고 있습니다.

이에 따라서 저희 국립축산과학원에서는 2009년 초급성 거부반응을 제어할 수 있는 돼지 '지노'를 개발하였고, 이어서 2010년에는 독자적으로 초급성과 급성을 동시에 제어할 수 있는 '믿음이'를 개발하게 되었습니다.

그래서 지난 6년 동안 이 '믿음이'를 자연교배를 통해서 안정적으로 영장류에 활용할 수 있도록 증식과 공급을 할 수 있는 체계를 구축하는 데 많은 노력을 기울여 왔습니다.

올해 9월 26일 건국대학교병원에 있는 윤익진 교수님께서 직접 집도를 하셔서 '믿음이'의 심장과 각막을 필리핀산 원숭이에다가 이식을 하는 수술을 진행했습니다.

그 결과 오늘로 51일째 원숭이는 아주 건강하고 좋은 상태로 지금 생존해있다는 것을 말씀드리겠습니다.

지금까지 국내에서 돼지의 심장을 원숭이에게 이식을 해서 가장 오래 생존된 것은 '지노'가 43일이었는데 이번에는 50일을 넘어섬에 따라서 상당히 멀게만 느껴져 왔던 이종 간 이식연구가 보다 진일보하게 됐다는 것을 저희 스스로 이렇게 평가하고 있습니다.

각막을 이식받은 원숭이도 특별한 약물을 추가적으로 투입함이 없이 투명한 상태로 지금 잘 상태가 유지되고 있는 중입니다.

이는 우리가 개발한 '믿음이'라는 돼지의 면역거부 제어능력이 상당히 우수하고, 또 이것을 이식하는 의료진의 이식기술이 아주 탁월했으며, 이식받은 원숭이의 간병기술이 이제는 제 궤도에 올랐다고, 그래서 3박자가 이제 잘 갖춰지고 있다는 것을 의미할 수 있겠습니다.

이와 별도로 지난 10월에 '믿음이'의 피부세포를 원숭이 등에 이식을 해서 세포가 잘 재생되고 있는지에 대한 '믿음이' 연구가 지금 추가적으로 수행돼 있어서 '믿음이'에 대한 활용을 상당히 넓히고 있는 중입니다.

앞으로 저희 국립축산과학원에서는 '믿음이'의 유전자제작 특허를 연구실뿐만 아니라 산업체에 활용하기 위해서 상용화할 수 있는 계획을 지금 잡고 있습니다.

국내 생명공학 전문업체인 ‘옵티팜’에 기술을 이전해서 이와 같은 장기이식용 돼지를 대량으로 생산할 수 있는 체계를 구축하는 데 저희들이 협조할 예정입니다.

기업과 협업을 통해서 1차적으로는 바이오 장기이식용 돼지의 췌도 세포와 각막 그리고 피부를 임상에 적용하고, 2차적으로는 심장과 같은 고형장기의 임상적용을 추진할 계획을 갖고 있습니다.

잘 아시는 바와 같이 췌도 세포와 각막 등의 세포들은 조직구조가 상당히 단순하고 이식도 비교적 용이하기 때문에 임상적용에 더 근접할 수 있을 것으로 저희들은 기대하고 있습니다.

구체적으로 말씀드린다면, 2017년 즉 내년부터 우리나라 이지바이오그룹의 옵티팜이라는 회사에서, 즉 임상시험수탁기관에서 전임상시험부터 수행할 계획을 저희들이 갖고 있으며, 연간 이 계획이 차질 없이 수행된다면 연간 400마리 정도의 이식 가능한 돼지를 생산해서 이종이식에 활용할 수 있는 그런 계획을 저희들은 갖고 있습니다.

이와 더불어 자체적으로 형질전환 돼지 간에 교배를 실시해서 면역거부 반응이 더 억제된 돼지를 개발하여 외부 병원균제어시설을 확장하고, 시험용 돼지 활용기반을 더욱더 확대할 계획을 가지고 있습니다.

이번 저희들이 가지고 있는 이런 기술을 이전하게 되는 것은 바이오 이종장기용으로 개발된 돼지가 그 기술적 가치를 인정받게 됐고, 이것을 산업체로 이전해서 산업화할 수 있는 새로운 물꼬를 텄다는 점에 큰 의의를 가질 수 있습니다.

또한, 이제까지 돼지 하면 삼겹살이나 먹거리로만 인식됐던 것을 축산업에 고부가가치 산업토대를 마련하는 데 또한 큰 의미가 있다고 생각됩니다.

앞으로 축산과학원에서는 국내 바이오장기용 이식기술 분야를 세계적 수준으로 기술력을 확보하기 위해서 기초기반 기술을 개발하고 인프라를 구축하는 데 전념함과 동시에, 축산업이 동물생명공학과의 접목을 통해서 미래에 발전 가능한 성장산업으로 발돋움할 수 있도록 더욱 매진하도록 노력하겠습니다.

이상 브리핑을 마치겠습니다. 감사합니다.


[질문 답변]
※마이크 미사용으로 확인되지 않는 내용은 별표(***)로 처리했으니 양해 바랍니다.

<질문> ***

<답변> 상당히 좋은 질문 감사드립니다. 일반적으로 성공이라고 국제적으로 공인된 것은 약 3개월을 넘어야 인정되고 있는데, 저희들은 이번에 초급성과 급성에 안정적으로 극복이 되어서 지금까지 잘 되고 있고 앞으로도 아마 잘 될 것으로 저희들은 기대하고 있습니다.

그런데 이것에 대해서는 구체적으로는 우리 수술을 집도하신 건국대학교 윤익진 교수님께서 보충설명을...

<답변> (관계자) 네, 건국대학병원 외과 윤익진입니다. 지금 좋은 지적을 해 주셨는데 사실은 43일, 51일 그 숫자 자체가 큰 의미를 갖고 있는 것은 아닙니다.

지적하신 대로 저희가 국제적으로 임상시험을 도입하기 위한 최소 생존기간을 적어도 한 3개월로 잡고 있고 그렇게 잡는 근거는 ‘장기생존이다.’, ‘아니다.’라고 말할 수 있는 게 ‘적어도 3개월은 생존을 해야 되지 않느냐?’ 그것이 기준이 되기 때문에, 저희가 전에 43일... 실험이 이번에 한번하고 저번에 한번하고 두 번째, 이런 게 아니고 저희가 계속 실험하는 과정에 또 좀 더 빨리 폐사하는 경우도 있고 장기생존도 하는 경우도 있는데, 이번에는 51일, 현재 오늘까지 생존해 있다는 의미에서 51일이라는 것을 말씀드린 거고.

저희는 이게 의미가 한 2~3개월 정도의 생존을 이제 보일 수 있는, 국제기준으로 따져서도 성적에 있어서 어느 정도 우리가 경쟁력 있는 성적을 보였다는 것을 말씀드리려고 하는 것이고.

저번에 43일 생존한 것은 Gal 유전자 하나만 적중시켜서 제거가 된 돼지였었고, 이번에는 여기에 'CD46'이라는 보체조절단백질을 생성하는 유전자를 하나 더 들어가 있는 2개의 유전자 조작이 된 돼지였습니다. 그래서 성적이 이런 형질전환의 발달에 의해서도 생존이나 이런 것들이 더 길어지고 하는 경향을 보인 것 같다는 그런 어떤 개념에서 의의가 있다고 생각합니다.

<질문> ***

<답변> (관계자) 저희가 이번에 각막은 금년 들어서 2개의 시도를 했습니다, 처음으로. 그런데 부분 각막이식을 했고요. 사실 저희가 전체 각막이식을 통해서 아주 1년 이상 생존된 그런 좋은 기록이 이전에도 다른 연구집단에 의해서 있었습니다.

그런데 전체 각막이식을 하고 면역억제를 저희 목표는 사람들에게 있어서 동종이식을 할 경우에 면역억제제는 그냥 스테로이드 점안액 정도의 면역억제 이상을 안 하게 되어 있습니다.

그런데 이제 그보다 과도한 면역억제를 한다는 것은 앞으로 이종 각막이식의 확산에 걸림돌이 된다고 생각해서 부분 각막이식을 하고 스테로이드 점안을 하는 2개의 시도를 했고, 첫 번째 시도한 Gal 유전자만 적중된 돼지는 그 돼지에서 심장과 각막을 다 적출해서 각각 다른 원숭이한테 이식을 했습니다.

그래서 이번 현재 두 번째 51일 심장이식 생존하고 있는 그 돼지로부터 적출된 각막도 역시 다른 원숭이한테 부분 각막이식이 되어 있고, 지금 현재 그 각막도 51일째 건강하게 유지가 되고 있습니다.

<질문> ***

<답변> (관계자) 2마리인 거예요. 각막 하나, 심장 하나.

<질문> ***

<답변> (관계자) 네, 그렇습니다.

<질문> ***

<답변> 181일.

<질문> ***

<답변> 그건 세포고요. 비교적 구조라든지 이런 게 단순하고 이것은 고형장기로서 기능을 가지고 있는 겁니다. 그건 세포를 주입하고... 혹시 보완 설명.

<답변> (관계자) 네, 췌도 이식은 사실은 췌도에, 그러니까 세포를 몸에 넣어서 그것들이 인슐린을 계속 분비하고 기능을 하는지를 보는 실험, 말하자면 연구이고요. 이거는 장기를 대체하거나 또는 장기를 집어넣는 것이기 때문에 그런 차이가 있습니다.

<질문> ***

<답변> (관계자) 그게 돼지 개발에 대해서는 우리 축산에서 잘 알고 계시지만, 저희가 크게 이종 간에 이식을 할 때 가장 큰 걸림돌이라고 생각하는 것은 초급성 거부반응입니다.

초급성 거부반응은 왜 생긴다고 생각하느냐면 정확한 원인은 모르지만 이미 사람 몸에 다른 동물들에 있는 항원, 장기가 됐든 세포가 됐든 그것들을 공격하는 항체가 이미 존재하고 있기 때문에 들어오자마자 공격을 해서 그것들을 다 파괴시키는 그게 초급성 거부반응이거든요.

그래서 그 연구에 의해서 Gal 유전자를 사람한테는 Gal 단백질이 안 나오는데, 동물에는 Gal 단백질이 있기 때문에 거기에 대한 항체가 존재하는 것이 초급성 거부반응의 가장 큰 문제라고 생각해서 Gal을 없애는 이런 동물을 만들어서 초급성 거부반응이 거의 어느 정도 해결됐다고 생각하고, 사람에게도 마찬가지인데 면역억제를 계속하고 있는 상태에서도 거부반응도 생기고, 만성적으로 만성 거부반응도 생깁니다.

그런데 그런 것들을 급성 거부반응 같은 것들을 줄이거나 완화시키는 데 도움이 많이 된다고 생각하는 여러 가지, 사람한테는 있지만 동물에는 없는 그런 계통의 유전자들을 적중시켜서 말하자면 그런 유전자가 단백질로 표현되게 돼서 더 오래 생존할 수 있게. 그러니까 어떤 동물의 장기를 사람과 더 유사하게 만들어서 거부반응이나 이런 부분들이 없게 만들려고 하는 것입니다.

그런데 그게 ‘어떤 유전자는 급성거부반응이, 이것을 넣으면 급성반응이 다 없어지고’ 이렇게 말할 수가 없는 게 사람에게 있어서도 동종 이식하고 난 다음에 면역억제를 해도 급성 거부반응이나 만성 거부반응이 생기거든요.

그래서 그것을 저희가 조절하는 게 이식외과의사의 큰 사명 중에 하나인데, 동물도 마찬가지로 초급성 거부반응은 어느 정도 없다는 것을 초기에도 확인하지만, 중장기적으로는 봤을 때는 거부반응이 진행된다든지 그래서 면역억제를 좀 더 하거나 바꾼다든지, 이러한 일들은 계속 생기기 때문에 그런 면역억제를 더 하지 않아도 될 정도로 이런 더 사람에게 가까운, 그 개체에게 유전자적으로 더 가까운 그런 장기를 만들기 위해서 형질전환을 하는 것이라고 이해하시면 될 것 같습니다.

<질문> ***

<답변> (관계자) 지난번에 한번 유전자 3개가 들어간 것을 한번 보도한 적이 있는데요. CD73 같은 경우에 지금 저희가 ‘믿음이’하고 CD73 돼지를 각각 만들었습니다. 그래서 이 돼지를 자연교배 시켜서 그게 3개가... 유전자가 들어간 돼지를 만들었습니다.

그런데 일반적으로 저희가 염색체가 쌍으로 되어 있는데, 지금 현재 3개 유전자가 들어가 있는 것 같은 경우에는 그 쌍 중에서 한 쪽에만 CD73 유전자가 들어가 있는 상태입니다. 우리가 얘기할 때 hetero라고 얘기하는데요. 그래서 이것이 양쪽에 다 들어가서 homo 상태가 되면, 그때 저희가 이식에 사용할 계획을 가지고 있습니다.

그래서 한 내년 정도, 내년 후반기 정도 되면 저희가 생산이 가능할 것으로 보고 있습니다. 그러면 그 생산된 돼지를 활용해서 이식 연구에 이용할 계획입니다.

<질문> ***

<답변> (관계자) 글쎄요. 그것은 저희가 정확하게 시점을 말씀드리기는 상당히 어려운데요. 저희가 제출... 제안한 자료들에 보면, 외국에서는 장기적으로 어떤, 어떤 기준, 아까 윤 교수님께서 말씀하신 대로 ‘3개월 이상, 또 최대의 경우에는 180일 이상 이렇게 살면 임상시험에 들어갈 수 있다.’라고 이렇게 가이드라인들이 나와 있습니다. 이런 것들이 다 충족이 되고 난 다음에 활용될 수 있다고 보고요.

지금 현재 중국의 경우에는 각막을 이식하는 것을 상업적으로 허용한 바 있고, 그다음에 미국이나 뉴질랜드 같은 경우에는 췌도 세포를 이식해서 지금 임상시험의 마지막 단계까지 지금 이루고 있는 것으로 그렇게 알려져 있습니다.

그래서 저희가 어떻게 시기를 딱 단정적으로 말씀드리기는 어렵지만 이런 것들이 사례를 봤을 때 조만간에 이런 세포나 조직 쪽에서 먼저 활용이 될 수 있을 것이라고 생각이 됩니다.

<질문> ***

<답변> (관계자) 이게 전 세계적으로 Gal 유전자를 조작한 돼지가 처음 나온 게 2003년이고, 그 Gal 유전자를 제거한 돼지를 이용한 이식 성적을 처음 보고한 게 2005년입니다. 그리고 한 2010년, 2011년 이 정도까지 보통 생존을 한 두 달 정도까지 어떤 경우에는 했다, 안 했다, 이렇게 나오다가 전 세계적으로 획기적으로 성적이 향상된 게 2013년, 2014년 지나면서 미국 NIT 같은 경우에는 1년 이상 지금 3년까지 생존하는 그런 심장이식 성적을 보고한 바 있습니다.

그래서 시기적으로 따진다면 그것을 정확하게 말할 수는 없고, 저희도 그 사람들이 하는 여러 가지 개선된 방법을 적용해서 하고 이러니까.

하지만 보통 한 2009년, 2010년 이 정도에 전 세계적인 성적이 두 달, 석 달 생존하는 걸 목표로 해서 성적을 보고한 바 있고요. 저희는 2011년 후반기부터 이 연구를 시작했으니까 저희의 수준은 거기에 가늠해서 생각하시면 될 것 같습니다.

<질문> ***

<답변> (관계자) 그러니까 큰 그림에서는 조금 전에 임 과장님이 지적하셨듯이 IX라고 전 세계에 ‘International Xenotransplantation Society’라고 이종이식 세계모임에서 임상시험에 들어갈 수 있는 기준을 제시한 바 있습니다. 그게 생주 전체가.... 왜냐하면 저희가 실험을 할 때 모든 실험에 의한 결과가, 모든 결과가 다 똑같이 90일, 100일 이렇게 되는 건 아니기 때문에 적어도 대다수가, 3분의 2 이상이 3개월 이상 생존을 하고, 그다음에 몇 가지...

그다음에 조건이 있습니다. 감염에 문제가 없다든지 이런 조건이 있어서 그 조건에 충족하면 임상시험에 들어갈 수 있다고 생각을 하고요. 지금은 그게 사람한테 상용화되는 그 단계보다는 임상시험을 또 몇 년간 거쳐서 그 결과에 의해서 안전성 여러 가지를 해야 될 그런 단계라고 생각이 들고 있습니다.

그래서 저희 입장에서는 지금 일단은 아까도 급성 거부반응, 초급성 거부반응 말씀하셨지만, 급성 거부반응이 사람, 동종이식에서도 면역억제를 하는데도 생길 수도 있고요. 마찬가지로 완벽하게 어떤 거부반응도 생기지 않는 완벽한 동물장기가 나타날 거라고 저희가 생각하지는 않습니다.

조절 가능한, 동종이식에 준해서 사람에게 할 수 있는 조절 가능한 정도까지의 수준이 올라가는 그 개선이 어떻게 되냐, 그것은 계속해서 앞으로도 이루어져야 될 것 같고, 더 많은 유전자가 들어가야 되는지 또는 더 적합한 유전자가 다른 게 있는지 이런 거는 계속 연구해 봐야 될 거라고 생각합니다.

<질문> ***

<답변> (관계자) 그건 이제 임상시험을 우리가 생각하는 기준을 통과해서 저희가 할 수 있는지 여부를 또 식약처나 이쪽하고 논의를 해야 되고 그런 절차가 있습니다. 그거는...

<질문> ***

<답변> (관계자) 네, 기준입니다.

<질문> ***

<답변> (관계자) 토대가... 네, 그렇습니다.

<질문> ***

<답변> (관계자) 오늘 결과 난 건 1마리... 저희가 계속해서 실험을 하고 있는데 뭐 다른 결과를 나타내는 것들도 있고 그래서, 지금 가장 최근에 이루어진 가장 좋은 성적을 가진 게 51일 현재 생존하고 있다고 보고를 드린 겁니다.

<질문> ***

<답변> (관계자) 원숭이 체중 문제는 저희가 사용하고 있는 원숭이가 cynomolgus... '게잡이원숭이'라고 부르는 작은 원숭이인데요. 외국에서는, 미국 같은 경우에는 baboon 원숭이라고 그것보다 좀 더 큰 개체를 사용하고 있습니다.

'왜 침팬지나 고릴라나 이런 동물은 안 사용하느냐?' 하는 문제는 전 세계적으로 동물보호나 이런 문제도 있고, 그런 원숭이들을 우선적으로 사용하지 않게 되어 있는 부분도 있고, 미국도 마찬가지로 baboon 원숭이가 10kg이 넘어서면 원숭이가 그냥 애완동물로도 기르지만 원숭이도 10kg이 넘어서면 거의 맹수에 해당됩니다. 핸들링도 굉장히 힘들고 하기 때문에 외국도 한 9~10kg 정도 원숭이를 쓰고 있고, '얼마나 큰 원숭이를 쓰느냐?'는 저희가 지금 보고 있는 관점은 면역학적인 관점이기 때문에 큰 의미가 있을 거라고 생각하지는 않습니다.

기술적으로는 큰 동물을 하는 것이 더 쉽습니다, 혈관문합을 한다든지. 그렇지만 저희가 못 쓰는 이유는 더 큰 동물이 있어서 침팬지나 이렇게 쓰면 저희가 훨씬 실험도 용이하고 관리가 더 쉽겠지만, 현실적으로, 전 세계적으로 그런 동물을 사용할 수 없게 되어 있고, 대개 10kg 이하의 작은 원숭이를 써서 실험을 하고 있습니다, 영장류 실험.

<질문> ***

<답변> (관계자) 옵티팜 김현일입니다. 말씀하신 것처럼 일반 돼지는 쓸 수 없습니다. 왜 쓸 수 없느냐면 일단 첫 번째로, 장기의 크기가 사람보다 훨씬 큽니다. 그래서 저희가 지금 사용하고 있는 돼지들은 미니돼지라고 해서 성장했을 때 사람과 장기 크기가 매우 유사한 그런 종을 기반으로 만들고 있고요.

두 번째로, 일반 돼지의 경우에는 그냥 병원체들, 뭐 세균이나 바이러스에 노출된 공간에 살고 있기 때문에 그런 것... 지금 좀 전에 말씀드린 작은 사이즈의 미니돼지를 아주 깨끗한 환경, 거의 클린룸 같은 그런 환경에 키우면서 바이러스나 세균이 오염되어 있지 않은 아주 깨끗한 돼지를 만들어냅니다. 그런 돼지로 해야만 이런 실험들을 할 수가 있습니다.

<답변> 고맙습니다.

<끝>

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